#pește | Explore Tumblr posts and blogs

consultatiiladomiciliu-ro · 1 month ago

Text

Scleroza multiplă și relația sa cu stresul oxidativ, sistemul redox al glutationului, sistemul ATPazei și fluiditatea membranei

Citeste articolul pe https://consultatiiladomiciliu.ro/scleroza-multipla-si-relatia-sa-cu-stresul-oxidativ-sistemul-redox-al-glutationului-sistemul-atpazei-si-fluiditatea-membranei/

Scleroza multiplă și relația sa cu stresul oxidativ, sistemul redox al glutationului, sistemul ATPazei și fluiditatea membranei

Un articol de Angelica López

Abstract

Scleroza multiplă (SM) despre a carui tratament cu albastru de metilen am scris aici este o boală autoimună a sistemului nervos central (SNC) cu accent pe inflamație, demielinizare și deteriorarea axonilor care duc la deficite neurologice. Patologia Sclerozei Multipla este asociată cu specii de oxigen reactive excesive (ROS) și generarea de specii reactive de azot (RNS), care provoacă oxidare/nitroza- stres tiv. Dereglarea homeostaziei glutationului și modificări ale glutationului enzimele dependente sunt implicate în Scleroza Multipla. Speciile reactive de oxigen le sporesc pe ambele aderența și migrarea monocitelor prin celulele endoteliale ale creierului. În plus, ROS poate activează expresia factorului de transcripție nuclear-kappa, care reglează în sensul pozitiv expresia multor gene implicate în Scleroza Multipla, cum ar fi factorul de necroză tumorală α și nitric oxid sintaza, printre altele, ducând la disfuncții mitocondriale și deficite energetice care duc la supraîncărcare mitocondrială și celulară de calciu. Pierderea mitocondriale potențialul de membrană poate crește eliberarea de citocrom c, o cale care conduce la apoptoza neuronală. Studiile clinice sugerează că polinesaturații omega-3 cu lanț lung acizi grași (PUFA) incluzând acidul eicosapentaenoic (EPA) și acidul docosahexaenoic (DHA) au efecte antiinflamatorii, antioxidante și neuroprotectoare în Scleroza Multipla și modele animale de Scleroza Multipla. Aici, trecem în revistă relația dintre stresul oxidativ, sistemul redox al glutationului, sistemul ATPazei și fluiditatea membranei cu dezvoltarea Scleroza Multipla. În plus, descriem principalele constatări ale unui studiu clinic efectuate cu pacienți cu Scleroza Multipla recidivantă-remisivă care au primit o dietă suplimentată cu 4 g/zi ulei de peste sau ulei de masline. Efectele suplimentării cu PUFA asupra parametrilor în această lucrare sunt analizate elementele indicate mai sus.

Cuvinte cheie: scleroză multiplă, stres oxidativ, mitocondrii, fluiditate membranară, ATPaza

1. Introducere

Scleroza multiplă (Scleroza Multipla) este o boală inflamatorie cronică demielinizantă a sistemului nervos central (SNC) cu etiologie parțial cunoscută. Este cea mai frecventă cauză a bolilor neurologice dizabilitate la adulții tineri. Nutriția este acceptată în mod obișnuit ca unul dintre posibilele medii factori mentali implicați în patogeneza Scleroza Multipla. Acizi grași polinesaturați Omega-3 (PUFA) precum acidul eicosapentaenoic (EPA) și acidul docosahexaenoic (DHA) sunt acizi grași care posedă mai multe legături duble carbon-carbon. O dietă suplimentată cu PUFA are efecte clinice și biochimice la pacienții cu boli autoimune precum Scleroza Multipla. Eicosapen- acidul taenoic și DHA se găsesc în proporții mari în uleiul de pește, iar aceste molecule pot avea funcții antiinflamatorii, antitrombotice, antioxidante, imunomodulatoare și neuro- efecte protectoare asupra sinaptogenezei și biogenezei membranei neuronale. Oxidativ stres (OS) care se caracterizează prin producția excesivă de specii reactive de oxigen și a reducerea mecanismelor de apărare antioxidantă a fost implicată în patogeneza Scleroza Multipla. În consecință, o reducere a acestui fenomen ar putea fi benefică pentru pacienții cu Scleroza Multipla [1]. In aceasta de lucru, descriem relația dintre mai mulți markeri de stres oxidativ (glutation redox sistem, activitatea ATPazei mitocondriale și fluiditatea membranei) odată cu dezvoltarea Scleroza Multipla. Mai mult, descriem principalele constatări ale unui studiu clinic efectuat la pacienții cu recidive de Scleroza Multipla remisivă care au primit o dietă suplimentată cu 4 g/zi de ulei de pește sau ulei de măsline. Din punct de vedere patologic, Scleroza Multipla se caracterizează prin infiltrarea perivenoasă a limfocitelor și macrofagi din parenchimul cerebral. Există patru manifestări clinice ale Scleroza Multipla: recidivante remisiv, progresiv progresiv, progresiv progresiv și recidivant progresiv. MS leziunile sunt de obicei dispersate, iar tabloul clinic poate varia de la un autolimitat benign tulburare la boală severă și puternic invalidantă. Scleroza Multipla este o boală multifactorială care implică factori genetici, imunologici și de mediu care declanșează procesul autoimun conducând la modificări patologice ale bolii. În acest sens, s-a propus ca a infecție virală în care auto-antigene care generează mimica moleculară cu proteinele mielinei provoacă o pierdere a toleranței față de aceasta, ceea ce are ca rezultat distrugerea mielinei mediată de limfocitele T activate în substanța albă a creierului și uneori extinzându-se în materia gri , rezultând defecte în conducerea impulsurilor nervoase care duc la simptome, în funcție de locul afectat al creierului sau măduvei spinării [1]

În funcție de zonele de distrugere a mielinei, sunt afectate simptomele senzoriale sau motorii (echilibru sau tulburări de vedere). Simptomele se pot schimba între un „focar” sau o recidivă (apariție de noi simptome neurologice sau agravarea celor anterioare) şi remisiune. Demielinizant leziunile sau „placi” de diferite dimensiuni și locații sunt răspândite în SNC, iar debutul simptomelor și răspunsul la tratament sunt unice pentru fiecare pacient [2]. În funcție de zonele de distrugere a mielinei, sunt afectate simptomele senzoriale sau motorii (echilibru sau tulburări de vedere). Simptomele se pot schimba între un „focar” sau o recidivă (apariție de noi simptome neurologice sau agravarea celor anterioare) şi remisiune. Demielinizant leziunile sau „placi” de diferite dimensiuni și locații sunt răspândite în SNC, iar debutul simptomelor și răspunsul la tratament sunt unice pentru fiecare pacient [2]. Niveluri moderate de ROS, iar aceste specii sunt îndepărtate de antioxidanți (melatonină, vitamina D, vitamina E, glutation) și enzime antioxidante (superoxid diScleroza Multiplautază, catalază, glutation peroxidază etc.). În bolile inflamatorii cronice, cum ar fi Scleroza Multipla, apărarea antioxidantă sunt depășite, ceea ce duce la stres oxidativ [3]. În mod colectiv, ROS sunt specii reactive derivate din oxigen care includ superoxidul anion (O – ), peroxid de hidrogen (H 2 O 2 ), și radicalul hidroxil (•OH). RNS-urile sunt reactive specii derivate din azot și includ oxid nitric (NO∙) și peroxinitrit (ONOO – ). ROS și RNS sunt extrem de instabile și reactive, deoarece au un electron nepereche orbital lor exterior. Ei preiau electroni din proteine, lipide, carbohidrați și acizi nucleici, provocând daune membranelor biologice, materialului genetic și altor macromolecule. SNC este deosebit de vulnerabil la deteriorarea oxidativă, deoarece are un mitocondrial foarte activ metabolism, ceea ce duce la niveluri ridicate de anioni superoxid intracelulari. Mai mult, oligodendrocitele au un nivel scăzut de enzime antioxidante și o concentrație mare de fier. Acizii grași nesaturați sunt cei mai vulnerabili la radicalii liberi și pentru că mielina are un nivel ridicat Raportul lipide-proteină, este o țintă preferată a ROS [4]. ROS sunt generate de un număr a proceselor oxidative și metabolice celulare, inclusiv activitatea enzimelor lanțul respirator mitocondrial, xantin oxidaza, NADPH oxidaza, monoamino oxidazele și metabolismul acidului arahidonic (AA) mediat de activitatea lipoxigenazelor (LOX) și ROS sunt produse în principal prin scurgerea electronilor în lanțul respirator mitocondrial [3]. Nivelurile de stres oxidativ sunt direct legate de progresia Scleroza Multipla. A fost folosit instrumentul online Pathway Builder pentru a desena figura [27]. Distrugerea mediată imun a componentelor mielinei în scleroza multiplă. Instrumentul online Pathway Builder a fost folosit pentru a desena figura [27] Numeroase studii la pacienții cu Scleroza Multipla au arătat o creștere a producției de markeri OS (cum ar fi hidroperoxizii de ester de colesteril) și niveluri mai scăzute de acid uric (un ONOO – măturător de stradă). Aceste modificări sunt însoțite de deficiențe semnificative ale enzimelor antioxidante în comparație la subiecţii sănătoşi. Creșterea ROS cuplată cu scăderea capacității antioxidante nu este suficient pentru a explica în totalitate patogeneza Scleroza Multipla [4, 5]. Alte rapoarte sugerează că pierderea de teaca nervului de mielină este posibilă deoarece sistemul imunitar participă în combinație cu defecte ale mitocondriilor, iar aceste defecte provoacă generarea de ROS și RNS. macrofagii și monocitele eliberează mediatori ai OS care degradează acizii grași nesaturați. ROS au fost, de asemenea, implicate ca un mediator al demielinizării leziunilor axonale în Scleroza Multipla și encefalomielita autoimună experimentală (EAE) [6]. Este important de menționat că în evaluarea trombocitelor la pacienții cu Scleroza Multipla, activitate crescută a radicalilor liberi cu niveluri scăzute de au fost raportați antioxidanți importanți, cum ar fi glutationul și alfa-tocoferol [7] mecanismele moleculare propuse pentru a explica modul în care ROS ar putea media în mod specific creierul daunele sunt următoarele: (1) Nivelurile mai scăzute de antioxidanți pot promova o activitate crescută a lipoxigenazei în SNC stimulând producția de leucotriene, crescând astfel imunitatea nu procese inflamatorii în cortexul cerebral; (2) deteriorarea mielinei poate fi cauzată de activarea celulelor T care pot fi activate pentru prezența radicalilor liberi produși de calea de sinteză a AA. Apoi apar markerii OS asociati cu activitatea redusa a superoxid diScleroza Multiplautază și creșterea glutaminei, urmată de creșterea ∙OH și a producerea de peroxizi care în cele din urmă are un impact negativ asupra mielinei. După aceea, modificări evidente ale activității mitocondriale și, în final, modificări ale fluidității membranei (în special în principal, apar membrane mitocondriale) [8].

Efectul oxidului nitric asupra inflamației. Pathway Builder Online Tool a fost folosit pentru a desena figura [27]. Studiile paraclinice au arătat o creștere a metabolismului RNS în ser, limfocite, și lichidul cefalorahidian al pacienților cu Scleroza Multipla, care se corelează cu studiile de patologie. ONOO – este de asemenea strâns asociată cu leziuni inflamatorii acute [9]. Deteriorarea axonilor este mediată de următoarele: (1) insuficiență în metabolismul energetic mitocondrial din cauza inhibării căilor respiratorii lanț de oxid nitric, care la rândul său determină o scădere a Na + /K + Activitatea ATPazei și modifică Na + ‐transportatori de glutamat dependenți, (2) supraexprimarea receptorilor de glutamat, (3) oligoden‐ excitotoxicitate droglială, (4) influx masiv de Ca extracelular ++ , (5) activarea proteazelor și (6) transportul axonal afectat. Aceste mecanisme produc excitotoxicitate pentru glutamat și generarea crescută de oxid nitric conducând la stres nitrozativ. Oxidul nitric este foarte toxic element care blochează prin el însuși conducerea nervoasă, în special în axonii demielinizați, și stimulează întârzie apoptoza. Când oxidul nitric este combinat cu anionul superoxid, acesta generează un puternic radical liber, peroxinitrit prooxidant. La rândul său, glutamatul provoacă neurodegenerare prin receptorii AMPA și NMDA din oligodendrocite și astrocite (Figura 3). Este posibil să se explice rolul mediatorilor folosind un model experimental de autoimun encefalită: Protecția împotriva bolii experimentale apare după administrarea a antagonist de glutamat [10]. În condiții fiziologice, oxidul de azot este produs din L-arginina de nitricul constitutiv oxid sintetaza (cNOS) și participă la o varietate de funcții biologice importante, cum ar fi imunoreglarea reacțiilor inflamatorii, reglarea în jos a factorului de necroză tumorală (TNF)-α, expresia MHC II în macrofage, inducerea apoptozei în celulele CD4, reglarea fiziologică a lanțului respirator mitocondrial, inhibarea prezenței antigenului aderarea și migrarea leucocitelor. Cu toate acestea, în timpul reacțiilor inflamatorii, Expunerea macrofagelor la interferon (IFN)-γ și TNF-α are ca rezultat activarea izoenzimei inductibile a NOS (iNOS), care crește de până la 10 ori nivelurile de oxid nitric. Oxidul nitric facilitează formarea radicalilor peroxinitrit. Doar celule capabile să genereze un debit mare de NO• au potenţialul de a provoca stres nitrozativ. Rolul oxidului nitric în Prin urmare, MS este complexă și, de fapt, peroxinitritul este cu siguranță mai toxic decât oxidul de azot [9]

3. Specii reactive de oxigen, citokine și leziuni axonale în multiple scleroză Scleroza Multipla afectare axonală sunt consecința prezenței TNF-α, metalul matricei. loproteinaze (MMP), ROS, anticorpi, glutamat crescut și aspartat și acestea moleculele provoacă excitotoxicitate la pacienții cu Scleroza Multipla. Glutamatul este crescut la pacienții cu Scleroza Multipla (activ leziuni) în special în substanţa albă de aspect normal. Oligodendrocite mature și astrocitele sunt foarte sensibile la glutamat datorită exprimării AMPA și NMDA receptori [9]. Învelișul de mielină poate fi deteriorat de citokine, autoanticorpi, ROS, proteoenzime litice și fagocitoză. ROS crescut prin microglia activată (macrofagi ai SNC) în timpul răspunsului imun dă o stare de peroxidare lipidică crescută, iar celula oligodendrocitară este celula cea mai susceptibilă la deteriorarea de către ROS. Degradarea mielinei poate fi rezultatul peroxidării lipidelor mediate de peroxizi, dar rolul acestora specific factorii toxici în patogeneza Scleroza Multipla rămân parțial evazivi [9].

4. Sistemul glutation și scleroza multiplă

Într-un studiu recent, oxidarea ADN-ului în nucleul oligodendrocitelor și oxidarea au fost observate lipide în mielina oligodendrocitelor și axonilor. Această oxidare a fost asociat cu procesul activ de demielinizare și neurodegenerare. Leziuni active în Pacienții cu Scleroza Multipla recidivant- remisivă (RRMS) și cu evoluție progresivă au fost asociați inflamație, peroxidarea lipidelor și oxidarea ADN-ului [11]. În mod similar, Ortiz și colab. [12] observat o creștere a nivelurilor serice de peroxizi lipidici și nitriți/nitrați și a activității glutationului peroxidaza la pacientii cu RRMS comparativ cu indivizii sanatosi. Niveluri reduse de ubichinonă și vitamina E și activitate redusă a enzimei glutation au fost raportate peroxidază în limfocite și granulocite (cu o scădere de 51 și 78%, respectiv), precum și o scădere a activității glutation reductazei în granulocite (27%) și limfocite (8%) [13]. În schimb, în 2012, Tasset et al. [14] a constatat o creștere a activității glutation reductază la pacienții cu RRMS în comparație cu subiecții de control (1,3 ± 0,9 vs. 0,3 ± 0,19, P < 0,01) și un raport crescut între glutation redus și glutation oxidat (GSH/GSSG) la acești pacienți (28,2 ± 39,6 vs 4,0 ± 2,9, P < 0,01). În mod similar, s-a constatat o creștere în nivelurile de glutation oxidat și, de asemenea, concentrații crescute de izoprostani și malondialdehidă (MDA) la pacienții cu Scleroza Multipla [15, 16].

4.1. Deficitul de glutation și scleroza multiplă

Există mai multe rapoarte în literatură care raportează scăderea sau alterarea glutationului metabolismul (GSH) cu mai multe boli neurodegenerative. Analiza biochimică a postmortem creierul a furnizat dovezi pentru generarea de stres oxidativ în cursul boala deoarece conținutul total de GSH este redus cu 40–50% comparativ cu martorii. De asemenea, în mai multe regiuni ale creierului, am găsit niveluri crescute de peroxidare a lipidelor [17]. Raportul GSH/ GSSG (de obicei 10:1) este considerat compatibil cu conceptul de stres oxidativ ca o parte importantă în patogeneza Scleroza Multipla. Mai mult, concentrațiile scăzute de GSH par să fie un indicator important al stresului oxidativ în timpul progresiei Scleroza Multipla. Deşi scăderea numai în GSH nu este responsabil pentru degenerarea celulelor gliale și a neuronilor, GSH redus ar putea crește susceptibilitatea la alți factori stresanți și ar putea contribui la deteriorarea neuronilor la nivelul celulelor gliale și neuronale. S-a raportat că glutationul protejează complexul mitocondrial activitate împotriva stresului nitrozativ, deoarece se formează S-nitrozoglutation. Când acest complex crește conținutul de nitrotirozină și nitrozotiol ca răspuns la stresul nitrozativ, activitatea sa este inhibată și, prin urmare, producția de ATP este diminuată, ceea ce provoacă neuronale degenerare [10]. Rolul celulelor gliale în generarea de ROS în Scleroza Multipla și vulnerabilitatea selectivă de neuroni se datorează celulelor gliale activate care înconjoară acești neuroni, așa cum sunt și aceste celule gliale direct implicat în nivelurile de GSH. Angajarea sistemului glutation în celulele astrogliale contribuie la reducerea apărării sale antioxidante și astfel o apărare glială slabă ar putea contribuie la deteriorarea neuronală existentă (Figura 5) [10]. În plus, activitățile specifice ale unele enzime care metabolizează GSH sunt mari, ca în cazul glutation peroxidazei, glutation reductază și glutation S-transferaza. Alte produse ale sistemului de operare sunt, de asemenea, crescute, ca și în cazul 4-hidroxinonenalului (4-HNE, un produs al peroxidării lipidelor polinesaturate) acizi grași omega-6) [17]. Defect genetic în sinteza glutationului și boli neurodegenerative. Instrumentul online Pathway Builder a fost folosit pentru a desena figura [27]. O nouă propunere este că un defect genetic al sintezei glutationului poate fi evenimentul inițial în eșecul apărării antioxidante. În bolile neurodegenerative, un nivel scăzut de GSH este însoţită de disfuncţia complexului mitocondrial I şi a complexului IV şi favorizează stresul oxidativ [18]. Am găsit o scădere semnificativă a nivelurilor de GSH în lichidul cefalorahidian a pacienților cu această boală și, în plus, studiile de rezonanță magnetică a protonilor au arătat o scădere cu 50% a nivelului de GSH în cortexul frontal al pacienților cu Scleroza Multipla

5. Mitocondriile

Mitocondriile sunt organite granulare și filamentoase care se găsesc în citoplaScleroza Multiplaa tuturor celulellor eucariote și sunt locul principal al sintezei de adenozin trifosfat (ATP) prin procesele de fosforilarea oxidativă. Aceste organite variază în mărime și formă în funcție de sursă și starea metabolică, dar sunt adesea elipsoizi de aproximativ 5 microni în diametru și 1 micron lungime. O celulă eucariotă tipică conține mai mult de 2.000 de mitocondrii, care ocupă aproximativ o cincime din volumul celulei, o cantitate necesară pentru a satisface cerințele de energie ale celulei. Sale funcția principală este procesul de respirație mitocondrială în care puterea reducătoare produsă în reacţiile de oxidare intră în lanţul de transport de electroni şi energia este captată sub formă de adenozin trifosfat (ATP). Țesuturile de mamifere care conțin mai multe mitocondrii sunt inima și creierul [19]. Mitocondria este formată din două membrane: membrana exterioară și membrana interioară, care este foarte pliată, iar matricea interioară este gel (aproximativ 50% apă) [20]. Membrana mitocondrială exterioară conține porină, o proteină care formează pori care permite difuzia de până la 10 kD molecule). Membrana interioară conține aproximativ 75% proteine și 25% lipide în greutate și este mult mai bogat în proteine membrane exterioare. Interiorul membrana este permeabilă numai la dioxid de carbon (CO 2 ), oxigen (O 2 ), și apă (H 2 O). Trecerea metaboliților precum ATP, adenozin difosfat (ADP), piruvat, ioni de calciu (Ca 2+ ) și fosfat (PO 4 ) este reglată prin controlul proteinelor de transport. Acest lucru controlat permeabilitatea permite generarea de gradienți ionici și are ca rezultat compartimentarea a funcţiilor metabolice dintre citoplasma şi mitocondrii. Membrana interioară componentele lanțului respirator sunt responsabile pentru sinteza ATP (ATP sintetaza F o F 1 [22], unde este adăpostit complexul enzimatic. Membrana interioară este dispusă în creste, oferindu-i o suprafață mare: un singur mitocondrie poate avea mai mult de 10.000 de seturi de sisteme de transfer de electroni (lanț respirator) și molecule de ATP sintază distribuite prin pe suprafața internă a membranei [21]. Membrana interioara este, din punct de vedere functional al vedere, cea mai importantă deoarece conţine componentele lanţului respirator şi proteinele necesare sintezei ATP [21]. Matricea mitocondrială este spațiul delimitat de membrana interioară şi conţine complexul de piruvat dehidrogenază şi cel enzimele ciclului acidului tricarboxilic (TCA), oxidarea acizilor grași și oxidarea aminoacizi [21]

Principalele căi metabolice mitocondriale. O componentă importantă a reglării metabolice este specializarea. Mitocondriile au un rol în biosinteză, catabolism și metabolismul energetic, inclusiv ciclul acidului citric, oxidativ. fosforilarea și căile de descompunere a acizilor grași. Energia chimică necesară activităților celulare, cum ar fi biosinteza, transportul ionilor și molecule, iar munca mecanică provine din ATP. Mitocondriile generează mai mult de 90% a energiei necesare pentru buna functionare a tesuturilor care sunt foarte dependente de aerobic metabolismul, cum ar fi creierul și inima. Acest organel subcelular furnizează energia necesar pentru producerea de ATP [22]. În funcție de tipul celulei și de starea metabolică, mitocondriile consumă aproximativ 90–95% din oxigenul consumat de celulă. Energia de acest proces, în care electronii sunt transferați de la substraturile TCA la oxigen, este cuplat cu transportul vectorial al H + din spațiul matricei mitocondriale [22]. Purtătorii de electroni, nicotinamidă dinucleotidă adenină redusă (NADH) și flavină redusă dinucleotidă adenină (FADH 2 ), care provin în principal din ciclul TCA, conferă energia care electronii transportă. Această energie este eliberată treptat de-a lungul lanțului respirator în membrana interioară mitocondrială. În această membrană, un schimb de electroni între enzimatice complexe este dat de NADH sau FADH 2 [20]. Complexele sunt următoarele: I (NADH-ubichinonă reductază), II (succinat-ubichinonă reductază), III (ubichinol-citocrom c reductază), IV (citocrom oxidază) și V (ATP complex de sintetază F o F 1 ) [20]. Transportul electronilor este efectuat de complecșii I, III și IV care produc un flux de electroni însoțit de o mișcare a protonilor din mitocondrie matricea către spațiul intermembranar (spațiul dintre membrul mitocondrial interior și brană). Acest lucru produce o diferență în concentrația de protoni și o diferență în sarcină membrana [20]. Forța motrice a protonilor generată astfel conduce protonii prin F 0 F 1 ‐ATP sintetaza, care permite condensarea unei grupări fosfat la ADP, cu formarea de ATP [23]. Între timp, complexul F 0 F 1 ‐ATP sintaza este o enzimă situată în interior membrana mitocondriilor, responsabilă pentru sinteza ATP din ADP și un fosfat grupul (Pi), iar energia este furnizată de un flux de protoni (H + ). Diferența dintre termenii ATPază și ATP sintaza este că enzima are o dublă funcție: descompune ATP la ADP și Pi (ATPaza activată) și permite, de asemenea, catalizarea legării Pi a ADP folosind gradientul de protoni pentru sinteza ATP (activitatea ATP sintazei). Deoarece complexul V le are pe ambele funcții, o putem numi fără discernământ când vorbim în termeni generali a enzimei [23]. Această enzimă este constituită din două componente: o porțiune solubilă (F 1 ), situat în apă mediu și o altă porțiune (F o ), care este solubil în lipide. F o o parte este introdusă în lipide bistrat și este sensibil la antibioticul oligomicină. Structura complexului ATP sintazei. Complexul ATP sintetaza joacă un rol central în transducția energiei în celule vii care utilizează energia eliberată de mișcarea protonilor în josul unui gradient electrochimic transmembranar până la conduce sinteza ATP. Această enzimă este situată în membrana interioară a mitocondriilor și este constituită din două părți: o porțiune solubilă (F1) în mediu apos și o altă porțiune (Fo) solubilă în lipide. Partea Fo este introdusă în dublu strat lipidic. Pe de altă parte, trăsăturile fiziopatologice au arătat asocierea dintre disfunctie serica, scaderea activitatii complexului I si IV al transportului de electroni lanț și sistemul glutation în MS [23].

6. Mitocondriile și scleroza multiplă

În fazele acute ale bolii, degenerarea axonală se corelează cu severitatea inflamației. Acest tip de leziune a fost utilizat într-un model experimental de encefalomielită (EAE), în care este detectată deteriorarea mitocondrială acută în interiorul axonilor și mai târziu suferă de la afectarea focală ca etapă patologică preliminară a afectarii axonale [15]. Complexul IV al lanțului de transport de electroni mitocondrial are un loc de legare pentru O 2 (finala acceptor în lanțul respirator) și catalizează reducerea O 2 la H 2 O. Interesant, nitric oxidul inhibă respirația mitocondrială prin reacția fie cu site-ul binuclear redus, fie cu cel oxidat al citocromului c oxidazei, ducând la epuizarea ATP. În cazuri de nitric excesiv producția de oxid, s-a dovedit că contribuie la inhibarea completă a citocromului c oxidazei la patologie. Asocierea lanțului de transport de electroni mitocondrial cu stresul oxidativ. Transmiterea electronilor mitocondriali lanțul porturi (ETC), care este compus din patru complexe multiproteice numite complex I-IV, a fost recunoscut ca unul dintre principalii generatori celulari de radicali liberi. Scurgerea electronilor direct de la purtătorii intermediari de electroni generează specii reactive de oxigen care duc la peroxidarea lipidelor membranare, deteriorarea ADN-ului mitocondrial și re- lezarea citocromului C la citosol declanșând apoptoza. În același timp, întreruperea lanțului de transport de electroni prin legarea NO de complexul IV crește eliberarea de electroni, facilitând astfel formarea speciilor reactive de oxigen, în primul rând anion superoxid și ulterior H 2 O 2 și OH.

Peroxinitritul are un efect direct asupra mitocondriile conducând la peroxidarea lipidică a lipidelor membranare și astfel deteriorarea complexelor a lanțului respirator și ADN-ului mitocondrial. Deschiderea porilor de tranziție a permeabilității iar eliberarea citocromului C din mitocondrii inițiază apoptoza (Figura 8). În stadiul de inflamație acută se află un set de mecanisme care modifică funcția mitocondrială produs. Deficitul energetic provoacă daune structurale și funcționale macromoleculelor prin creșterea ROS care duce în cele din urmă la leziuni axonale severe. În aceste evenimente, mitocondriile are un rol important; prin urmare, dacă știm care sunt mecanismele implicate în glial și alterările neuronale sunt, trebuie să fim capabili să identificăm elementele care pot fi folosite ca efector elemente și medicamente de proiectare pentru a controla și a reduce daunele în timpul etapei de recidivă [14]. Mulți axoni demielinizați supraviețuiesc în timpul unei recidive, iar aceștia pot deveni cronic axonii demielinizați, caz în care mitocondriile axonale dezvoltă mecanisme compensatorii pentru a face față lipsei de mielină. Există rapoarte în care leziuni inactive din cronice se observă axonii demielinizaţi ai pacienţilor cu Scleroza Multipla. În astfel de rapoarte, au găsit un creșterea activității complexului IV mitocondrial și creșterea proteinei de ancorare a sinfilinei [19]. Cu toate acestea, axonii degenerează progresiv în leziunile cronice ale pacienților cu Scleroza Multipla. In lipsa a mielinei, redistribuirea Na + apare pentru a menține transmiterea impulsurilor nervoase care crește cererea de energie și aceasta produce o situație de „hipoxie virtuală”. La final, cel cererea depășește capacitatea mitocondriilor axonale de a produce suficient ATP, ceea ce provoacă o creștere a concentrației de Ca 2+ în axon. Ca 2+ pompare și niveluri extinse de calciul intramitocondrial duce la deschiderea porilor, ruperea mitocondrială exterioară membrana și eliberarea citocromului C, ducând în final la apoptoză. Una dintre întrebările la care nu am răspuns este: De ce mitocondriile sunt neajutorate și supra‐ copleșit de cererea de energie și cum se întâmplă acest lucru? Sunt axonii incapabili să se mențină activitate mitocondrială stabilă în demielinizare?. Aceasta reflectă incapacitatea celulei de a transporta și generează mitocondrii. Dutta şi colab. [23] au arătat o scădere a expresiei genelor de 26 subunități codificate nuclear ale lanțului de fosforilare oxidativă în motorul nedemielinizat cortexul de la pacienții cu Scleroza Multipla, care a coincis cu o reducere semnificativă a activității NADH dehidrogenază și ubichinol-citocrom c reductază. În faza progresivă a Scleroza Multipla, este a postulat că axonii demielinizați cronic sunt incapabili să mențină funcția mitocondrială. și astfel, un deficit de sinteză de ATP cuplat cu stresul oxidativ are ca rezultat ireversibil afectarea axonală.

7. Efectul uleiului de pește (Omega3) și al uleiului de măsline asupra fluidității membranei, ATPaza activitate în scleroza multiplă recidivantă-remisiva. Se sugerează că mecaniScleroza Multiplaul de acțiune pentru PUFA omega-3 este atribuit imunomodulație și acțiune antioxidantă [24]. De exemplu, PUFA omega-3 scad producția de mediatori inflamatori (eicosanoide, citokine și ROS) și expresia aderenței molecule. Ambele acționează direct prin înlocuirea AA ca substrat eicosanoid și inhibarea metabolismul AA și indirect prin modificarea expresiei genelor inflamatorii prin efecte asupra activării factorului de transcripție. Omega-3 PUFA dau, de asemenea, naștere la antiinflamatorii mediatori (resolutine si protectine) [25]. Efectele rezolutinelor și protetinelor includ reducerea traficul de neutrofile, citokine și reglarea ROS și scăderea amplorii răspuns inflamator [26]. Anterior, am dezvoltat un studiu clinic controlat, randomizat, dublu-orb, de douăsprezece luni la 50 de pacienți cu Scleroza Multipla recidivantă-remisiva. Pacienții au primit o doză orală de 4 g/zi de ulei de pește (conținând în total 800 mg EPA și 1600 mg DHA) sau ulei de măsline. Probele de sânge de post au fost colectate la momentul inițial și după 6 și 12 luni de la studiu, pentru a evalua efectul a consumului de PUFA omega-3 pe unii markeri ai stresului oxidativ la nivel periferic. Constatările inițiale ale acestei lucrări au fost scăderea nivelurilor serice de TNFα, IL-1β, IL-6 și metaboliți de oxid nitric comparativ cu grupul placebo [27]. Pe de altă parte, după 12 luni de intervenție, suplimentarea cu PUFA omega-3 a crescut semnificativ cantitățile serice de acizi grași omega-3 foarte nesaturați comparativ cu valorile de bază. În plus, nivelurile de mononesaturate cu lanț mediu acizii grași au scăzut semnificativ. Suplimentarea cu ulei de măsline a indus minor scade nivelul EPA si DHA dupa 12 luni de interventie. Au fost semnificative crește atât EPA cât și DHA în grupul care a primit suplimente cu ulei de pește, comparativ cu grupul de control care a primit ulei de măsline. Aceste creșteri au fost asociate cu o scădere concomitentă în AA. În consecință, indicele de acizi grași omega-3 în grupul uleiului de pește a crescut semnificativ, iar rapoartele n-6/n-3 și AA/EPA au fost scăzute [28]. Nu există diferențe în activitatea glutation reductază și conținutul de glutation redus, oxidat glutation și raportul de glutation oxidat/redus au fost observate după 12 luni de supliment. cu PUFA omega-3. Cu toate acestea, o tendință în favoarea suplimentării cu PUFA omega-3 a fost observată în nivelurile GSSG și activitatea glutation reductază la 12 luni de intervenție între grupurile de studiu [28]. S-a observat o scădere constantă a activității ATPazei mitocondriale în trombocite în grupuri a primit acid gras omega-3, iar grupul de control a primit ulei de măsline. Fluiditatea membranei de trombocitele au fost semnificativ reduse la pacienții cu Scleroza Multipla. Interesant este că o creștere semnificativă a fluiditatea membranei plachetare a fost observată la grupurile care au primit acizi grași omega-3 și grupul de control care primește ulei de măsline. De asemenea, fluiditatea membranelor eritrocitare a fost nemodificat pentru ambele tratamente (rezultate nepublicate). Studiile epidemiologice și experimentale sugerează o incidență crescută a Scleroza Multipla la populație . cu un aport mare de grăsimi saturate în principal din surse animale. Prin urmare, prin consum o dietă bogată în acizi grași, fără un număr adecvat de nesaturate, se produce o schimbare în integritatea și funcționalitatea membranei [29]. Un echilibru optim in consum dintre acizii grași include 35% acizi grași polinesaturați și 65% acizi grași saturați, iar proporția adecvată de PUFA pentru a menține echilibrul membranei este de 50% omega-3 cu 50% omega-6. Raportul de mai sus a fost un factor care a inactivat celulele autoreactive CD4 din SNC, un fenomen care previne producerea de citokine proinflamatorii și radicali liberi [30]. Fluiditatea membranei depinde de temperatură, de raportul acizi grași saturați/PUFA, de prezența „plutelor lipidice” și proporția de colesterol prezentă la nivelul membranei [31]. Studiile anterioare la pacienții cu poliartrită reumatoidă au avut o rigiditate crescută a membranei celulare comparativ cu membranele celor care primesc tratament imunomodulator. Rezultatele noastre a arătat o fluiditate redusă a membranei trombocitelor la pacienții cu Scleroza Multipla și acea membrană adecvată fluiditatea este restabilită prin tratamentul PUFA omega3. Creșterea membranei trombocitelor fluiditatea este direct legată de încorporarea PUFA. În plus, creșterea în fluiditatea membranei este însoțită de o scădere semnificativă a ATPazei mitocondriale activitate. Acest lucru asigură că activitatea sintezei ATP în mitocondrii rămâne crescută.

8. Concluzii

Procesul inflamator observat în Scleroza Multipla se datorează unei producții în exces de pro-inflamatorii citokine, ceea ce duce la creșterea secreției de ROS. Stresul oxidativ joacă un rol preponderent, rol cheie în patogeneza Scleroza Multipla. Speciile reactive de oxigen generate de macrofage au a fost implicat ca mediatori ai demielinizării și leziunilor axonale în EAE și Scleroza Multipla. Principalul concluziile unui studiu clinic efectuat cu pacienți cu Scleroza Multipla recurent-remisivă care au primit o dietă completate cu 4 g/zi ulei de peste sau ulei de masline sunt urmatoarele:

1. Suplimentarea cu ulei de pește a dus la o creștere mare a proporțiilor de EPA și DHA, conducând la o scădere a concentrațiilor de AA precum și a raportului AA/EPA. Aceste schimbări în acizii grași indică o reducere a producției de eicosanoide inflamatorii de AA și o creștere a mediatorilor antiinflamatori, cum ar fi rezolutinele și protetinele.

2. Nu există diferențe în activitatea glutation reductază, conținut de redus și oxidat glutationul și raportul GSH/GSSG au fost observate după 12 luni de suplimentare. Cum- vreodată, suplimentarea cu ulei de pește a dus la o creștere mai mică a GR în comparație cu grup de control. În plus, a existat o schimbare semnificativă a activității glutation reductazei în cadrul subiecților din grupul de ulei de pește după 6 luni de tratament, deși nu este semnificativ au fost observate diferențe în cadrul subiecților în grupul de control, sugerând un posibil efect a uleiului de pește asupra mecanismelor de apărare antioxidantă a celulei. Deși glutation reductază activitatea nu a fost semnificativ diferită între grupuri, suplimentarea cu ulei de pește a dus la o creștere mai mică a GR în comparație cu grupul de control, sugerând a posibil efect antioxidant al suplimentării cu ulei de pește.

3. Fluiditatea membranei trombocitelor a fost semnificativ redusă la pacienții cu Scleroza Multipla. Acea membrană proprietatea a crescut constant în grupurile cărora li s-a administrat acizi grași omega-3 și în grupul de control primind ulei de măsline. Creșterile fluidității membranei trombocitelor au fost asociate cu o scădere a ATPazei mitocondriale. De asemenea, fluiditatea membranelor eritrocitare a fost neschimbat pentru ambele tratamente (rezultate nepublicate). Detalii autor Genaro G. Ortiz 1* , Fermín P. Pacheco‐Moisés 2 , Erandis D. Torres‐Sánchez 1 , Tanya E. Sorto‐Gómez 1 , Mario Mireles‐Ramírez 3 , Alfredo León‐Gil , Héctor González‐Usigli 3 , Luis J. Flores‐Alvarado 4 , Erika D. González‐Renovato 1 , Angelica L. Sánchez‐López 1 , Margarita Cid‐Hernández 2 și Irma E. Velázquez‐Brizuela 5 *Adresați toată corespondența la: [email protected]

0 notes