#Cardiology Consultant | Explore Tumblr posts and blogs

consultatiiladomiciliu-ro · 2 months ago

Text

Masurarea sistematică a acidului formic urinar ca un nou biomarker pentru boala Alzheimer

Citeste articolul pe https://consultatiiladomiciliu.ro/masurarea-sistematica-a-acidului-formic-urinar-ca-un-nou-biomarker-pentru-boala-alzheimer/

Masurarea sistematică a acidului formic urinar ca un nou biomarker pentru boala Alzheimer

1Department of Gerontology, Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People’s Hospital, Shanghai, China

2Department of Data and Analytics, WuXi Diagnostics Innovation Research Institute, Shanghai, China

3PET Center, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai, China

4State Key Laboratory of Brain and Cognitive Sciences, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Beijing, China

Introducere:

Acumularea de formaldehidă endogenă este considerată un factor patogen în boala Alzheimer (AD). Scopul acestui studiu a fost de a investiga relația dintre acidul formic urinar și biomarkerii plasmatici în AD.

Analiza costa 78lei

Efectuează analiza

Materiale și metode:

Cinci sute șaptezeci și patru de participanți au fost împărțiți în cinci grupuri în funcție de diagnosticul lor: 71 cu tulburări cognitive normale (NC), 101 cu declin cognitiv subiectiv (SCD), 131 cu tulburări cognitive fără tulburări cognitive ușoare (CINM), 158 cu insuficiență cognitivă ușoară (MCI) și 113 cu AD.

Rezultate:

Odată cu progresia bolii, nivelurile de acid formic urinar au arătat o tendință generală ascendentă. Acidul formic urinar a fost corelat semnificativ cu scorurile Mini-Mental State Examination (MMSE), versiunea chineză a scorurilor Addenbrooke’s Cognitive Examination III (ACE-III) și timpul Montreal Cognitive Assessment-Basic (MoCA-B). Zonele de sub curbele caracteristice de funcționare a receptorului (ASC) ale acidului formic urinar în distingerea NC de AD au fost 0,797, ceea ce a fost similar cu cel al lanțului ușor al neurofilamentului plasmatic (NfL; AUC = 0,768) și mai bun decât alți biomarkeri plasmatici (Aβ40, Aβ42, Aβ42/Aβ40, T-tau, P-tau181 și P-tau181/T-tau). De asemenea, am descoperit că utilizarea acidului formic urinar și a nivelurilor de formaldehidă ar putea îmbunătăți acuratețea utilizării biomarkerilor plasmatici pentru a determina stadiul bolii AD.

Discuție:

Studiul nostru a dezvăluit posibilitatea acidului formic urinar ca un potențial biomarker nou pentru diagnosticul precoce al AD.

Introducere

Boala Alzheimer (AD) este cea mai comună formă de demență, caracterizată prin tulburări cognitive și comportamentale progresive. Principalele caracteristici patologice ale AD includ acumularea anormală de p-amiloid extracelular (Aβ), acumularea anormală de încurcături neurofibrilare ale proteinei Tau și deteriorarea sinaptică (Wu și colab., 2015). Patogeneza AD nu este pe deplin înțeleasă. Ceea ce poate fi determinat din cercetările actuale este că AD este o boală cronică continuă și ascunsă, ceea ce înseamnă că AD se poate dezvolta și dura mulți ani înainte de apariția unei deficiențe cognitive evidente. Întregul curs al AD este împărțit în stadii prodromale, preclinice și de demență. Progresia de la declinul cognitiv subiectiv (SCD) la afectarea cognitivă ușoară (MCI) are loc înainte de stadiul de demență ireversibilă a AD, iar aceasta este fereastra de aur pentru intervenție și tratament (Khan și colab, 2020).

Având în vedere îmbătrânirea populației globale și costurile sociale enorme cauzate de AD, este necesară screening-ul timpuriu pe scară largă a AD (Asociația Alzheimer, 2016). Măsurarea neuropsihologică sensibilă este complexă și necesită timp, astfel încât este dificil de efectuat în mod obișnuit pentru populația în vârstă. Tomografia cu emisie de pozitroni–tomografia computerizată (PET-CT) poate detecta depozitele precoce de Aβ, dar această tehnică este costisitoare și expune pacienții la radiații. Biomarkerii provin în principal din testele invazive ale lichidului cefalorahidian (LCR) și plasmei, care par a fi eficiente pentru diagnosticarea precoce a AD (Dubois și colab, 2016; Jack și colab, 2018; Graff-Radford și colab, 2021). Compoziția urinei este complexă și poate reflecta modificări sensibile ale metabolismului și leziunilor. Unele studii au demonstrat că biomarkerii urinari au potențialul de screening pentru pacienții cu AD (Tong și colab, 2017).

În ultimii ani, metabolismul anormal al formaldehidei a fost recunoscut ca una dintre caracteristicile esențiale ale deficienței cognitive legate de vârstă (Yu și colab., 2014; He, 2017). Studiul nostru anterior a raportat o corelație între nivelurile de formaldehidă urinară și funcția cognitivă, sugerând că formaldehida urinară este un potențial biomarker pentru diagnosticul precoce al AD (Wang și colab., 2022). Formaldehida joacă un rol vital în metabolismul celular și este implicată în metabolismul cu un singur carbon, furnizând carbon pentru sintetizarea și modificarea compușilor biologici, cum ar fi ADN-ul, ARN-ul și aminoacizii (Li și colab., 2021; Morellato și colab, 2021). În creier, formaldehida poate promova formarea memoriei spațiale în condiții fiziologice, iar concentrațiile mari de formaldehidă pot duce la denaturarea proteinelor și pot afecta funcția memoriei (Tulpule și Dringen, 2013; He, 2017; Kou și colab., 2022). Unele studii au raportat că concentrațiile de formaldehidă au fost mai mari în creierul pacienților cu AD (He et al, 2010). Este bine cunoscut faptul că agregarea Aβ este un mecanism patologic esențial și o caracteristică a AD (Huang și colab, 2021). S-a descoperit că formaldehida leagă monomerii Aβ netoxici pentru a forma dimeri sau oligomeri toxici (Fei și colab., 2021; Zhao și colab., 2021). Aβ poate induce, de asemenea, producția de formaldehidă (Fei și colab., 2021). Acidul formic este un produs metabolic al formaldehidei, iar o parte din acidul formic este excretat în urină sub formă de formiat (Morrow et al, 2015). Acidul formic urinar reflectă metabolismul formaldehidei și are potențialul de a fi un biomarker pentru diagnosticul progresiei clinice de menaj în AD.

Ne-am propus să explorăm relația dintre nivelurile de acid formic urinar și modificările cognitive de-a lungul progresiei AD. Am analizat în continuare relația dintre acidul formic urinar și alela apolipoproteinei E (APOE) ε4, o genă cu risc ridicat pentru AD (Serrano-Pozo et al, 2021). Alela APOE ε4 este cel mai important factor de risc genetic pentru AD după vârsta de 65 de ani și este asociată cu diverse modificări patologice și tulburări cognitive în AD. Am comparat efectele diagnostice ale mai multor biomarkeri plasmatici și acid formic urinar, precum și efectele precipitațiilor Aβ asupra acidului formic urinar. În final, am analizat nivelul de formaldehidă urinară pentru a vedea dacă au existat efecte sinergice sau diferențe între cei doi indicatori urinari în diagnostic. Evaluarea noastră sistematică a arătat că acidul formic urinar ar putea fi un biomarker nou pentru diagnosticarea precoce a AD.

Materiale și metode

Participanți Studiul a inclus 574 de participanți recrutați de la Clinica de memorie a Spitalului al șaselea popor din Shanghai, China, și prin publicitate. Toți participanții au fost supuși testelor funcției cognitive de către personal instruit într-o sală de evaluare a neuropsihologiei între noiembrie 2019 și iunie 2021. Conform diagnosticului clinic obținut în urma testelor funcției cognitive, participanții au fost împărțiți în cinci grupuri: 71 cognitive normale (NC), 101 SCD, 131 tulburări cognitive fără tulburări cognitive ușoare (CINM), 158 MCI și 113 AD. Diagnosticul de SCD a adoptat standardele lui Jessen și ale altor cercetători (Jessen și colab, 2014; Huang și colab, 2018; Miebach și colab, 2019; Jessen și colab, 2020). CINM a prezentat un singur simptom cognitiv și un declin cognitiv subtil obiectiv. Criteriile pentru MCI se refereau la metoda neuropsihologică actuarială propusă de Thomas et al. (2018) și Bondi și colab. (2014). Diagnosticul AD s-a bazat pe criteriile Asociației Institutului Național pentru Îmbătrânire–Alzheimer (NIA-AA) (McKhann și colab., 2011). Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți participanții sau îngrijitorii acestora. Comitetul de etică al celui de-al șaselea spital popular afiliat la Universitatea Jiao Tong din Shanghai a aprobat acest studiu.

Evaluări clinice

Toți participanții au susținut teste neuropsihologice standardizate, inclusiv Mini-Mental State Examination (MMSE) (Katzman și colab., 1988), Montreal Cognitive Assessment-Basic (MoCA-B) (Huang și colab., 2018), versiunea chineză a Addenbrooke’s Cognitive Examination III (ACE-III) (Pan și colab., 2022) și Shape Trial Test (SST), Test de învățare verbală auditivă (AVLT) (Considine și colab., 2017), Test de fluență animală (AFT) și alte teste care au implicat memorie, limbaj, atenție, funcție executivă și capacitate vizuală spațială. Evaluatorii bine pregătiți au efectuat teste neuropsihologice pe toți participanții la mandarină și au înregistrat date clinice detaliate.

Analiza formaldehidei urinare prin cromatografie lichidă la presiune înaltă

Am colectat urina de dimineață de la participanții care nu au abuzat de alcool sau droguri în aceeași săptămână după testul neuropsihologic. Proba de urină a fost centrifugată la 4°C și 12.000 rpm timp de 10 minute. Supernatantul de urină 0,4 ml a fost amestecat cu 2,4-dinitrofenilhidrazină (DNPH, concentraţie finală 0,1 g/L acetonitril) şi 0,1 ml acid tricloracetic. Proba a fost rotită violent timp de 30 s, apoi centrifugată la 4°C și 12.000 rpm timp de 10 min. Supernatantul a fost transferat într-o sticlă de sticlă de 2 ml și încălzit într-o baie de apă la 60°C timp de 30 de minute. Un sistem de cromatografie lichidă de înaltă performanță a analizat supernatantul cu un detector de ultraviolete (LC-20 A, Shimadzu, Japonia). Faza mobilă a fost 65% acetonitril-apă, debitul a fost de 0,8 ml/min, temperatura coloanei a fost de 35°C, timpul de retenție a fost de 6–7 min și lungimea de undă de detecție a fost de 355 nm. Urmele de cromatografie lichidă de înaltă presiune (HPLC) de detectare a formaldehidei au fost prezentate în Figura suplimentară 1.

Măsurarea acidului formic din urină

Nivelurile de acid formic din probele de urină colectate au fost determinate de Formate Assay Kit (ab111748, Abcam, Cambridge, Marea Britanie), urmând protocolul de la producător. S-au folosit zece microlitri de urină per godeu, iar absorbanța la 450 nm a fost măsurată pe un cititor de microplăci cu 96 de godeuri (SpectraMax Paradigm Multi-Mode, Molecular Devices, San Jose, CA, SUA). Concentrația de acid formic a fost calculată conform curbei standard.

Achiziția și analiza tomografiei cu emisie de pozitroni 18F-florbetapir

O sută nouăzeci și cinci de participanți au fost scanați de 18F-florbetapir PET (Biograph mCT Flow PET/CT; Siemens, Erlangen, Germania) la Centrul PET al Spitalului Huashan al Universității Fudan în termen de 1 lună de la recrutarea în studiu. Subiecții au primit o injecție intravenoasă de 18F-AV-45 la o doză de aproximativ 10 mCi (370 MBq) și s-au odihnit timp de 50 de minute. Apoi, imagistica PET a fost efectuată timp de 20 de minute folosind CT cu doză mică. După achiziție, algoritmul de retroproiecție filtrat a reconstruit imaginea PET; atenuarea, normalizarea, timpul mort, atenuarea fotonilor, împrăștierea și coincidența aleatorie au fost corectate. Rezultatele au fost determinate independent de trei clinicieni care au fost orbiți la diagnosticul clinic. Orice opinii diferite au fost rezolvate folosind criteriul conform căruia raportul global al valorii de absorbție standardizat de amiloid (SUVR, întreaga materie cenușie/valoarea de absorbție bilaterală a vițelului cerebelos) a fost <1,29.

Genotiparea apolipoproteinei E

Folosind un kit de separare a ADN-ului coloanei de spin (Shanghai General Biotechnology Co, Ltd, Shanghai, China), ADN-ul genomic a fost extras din probe de sânge integral conform instrucțiunilor producătorului. Cele două situsuri polimorfe ale genei APOE, rs.429358 și rs.7412, au fost identificate prin reacția de detectare a ligazei (LDR) folosind nanosfere fluorescente (New England Biolabs, Ipswich, MA, SUA). Amplificarea multi-ligazei a fost efectuată utilizând nanosfere magnetice marcate cu fluorescență combinate cu sonde LDR din amonte și sonde marcate din aval cu grupări fluorescente unice la fiecare situs de polimorfism cu o singură nucleotidă (SNP). Produsele LDR amplificate au fost separate cu nanosferele magnetice și scanate pentru spectre de fluorescență.

Măsurătorile biomarkerilor din sânge

Probele de sânge au fost centrifugate, separate în mod egal și depozitate la −80°C până la utilizare. Conform instrucțiunilor producătorului (Chong și colab., 2021), toți biomarkerii au fost măsurați pe o platformă de analiză HD-1 cu o singură moleculă (SIMOA) (Quanterix, Billerica, MA, SUA). Concentrația de tau181 fosforilat (P-tau181) în plasmă a fost determinată utilizând un imunotest SIMOA ultrasensibil cu anticorpi monoclonali de șoarece AT270 împotriva situsului de fosforilare a treoninei-181. Plasma Aβ40, Aβ42 și tau total (T-tau) au fost măsurate folosind un kit A de 3 plex. Kitul SIMOA NF-light VR Advantage a detectat lanțul ușor de neurofilament (NfL; Quanterix, Billerica, MA, SUA).

Analiza statistica

Analiza unidirecțională a varianței (ANOVA) a fost utilizată pentru a evalua diferențele de vârstă, nivel de educație, scoruri cognitive și neuropsihologice ale testelor și concentrațiile medii de acid formic urinar și formaldehidă urinară între diferitele grupuri de diagnostic. În post-test au fost utilizate mai multe teste de comparație Bonferroni. Comparațiile valorilor continue între grupurile APOE ε4+ și APOE ε4− și grupurile Aβ+ și Aβ− au fost testate folosind testul Mann–Whitney U. Dacă este cazul, s-a folosit testul exact 12 sau Fisher pentru a testa diferențele dintre diferitele rapoarte. Pentru toate datele cantitative, rezultatele sunt exprimate ca medie ± abatere standard. Coeficientul de corelație de rang al lui Spearman a fost utilizat pentru a evalua corelația dintre nivelurile de acid formic urinar și formaldehidă și scorurile cognitive sau biomarkerii plasmatici. Curbele caracteristicilor de funcționare a receptorului (ROC) au fost utilizate pentru a evalua puterea de diagnostic a biomarkerilor de acid formic urinar, formaldehidă și plasmă. Valorile p– <0,05 au fost considerate semnificative statistic. Toate analizele au fost efectuate folosind software-ul SPSS (v 22.0; IBM Corp., Armonk, NY, SUA) și software-ul R (v. 4.0.3; Fundația R, Viena, Austria).

Rezultate studiu acid formic seric si urinar in prognosticul aparitiei Bolii Alzheimer

Caracteristicile demografice și clinice ale grupurilor de diagnostic Un total de 574 de subiecți au fost împărțiți în 5 grupuri de diagnostic, inclusiv NC (n = 71), SCD (n = 101), CINM (n = 131), MCI (n = 158) și AD (n = 113). Nivelurile urinare de acid formic și formaldehidă au fost măsurate la toți pacienții. Tabelul 1 prezintă statistici descriptive detaliate ale caracteristicilor demografice și clinice esențiale ale celor cinci grupuri de diagnostic. Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește vârsta, sexul sau indicele de masă corporală între cele cinci grupuri. Scorurile testelor neuropsihologice care controlează anii de educație în grupul AD au fost semnificativ diferite de cele din grupul NC (P < 0,01). În grupul AD, nivelurile de educație au fost scăzute și tulburările cognitive au fost severe (P < 0,05). Am efectuat o analiză de corelație între formaldehida urinară și nivelurile de acid formic și vârstă; nu au existat diferențe semnificative în formaldehida urinară și acidul formic la diferite vârste (Figura suplimentară 2).

Table 1. Demographics, disease characteristics, urinary formaldehyde and formic acid of five diagnostic groups.

Relația dintre formaldehida urinară, acidul formic urinar și capacitatea cognitivă Comparativ cu grupul NC, nivelurile de acid formic urinar au fost semnificativ mai mari în grupurile SCD, CINM, MCI și AD (toate P < 0,05). În general, nivelurile de acid formic urinar au fost ușor mai scăzute în grupul CINM în comparație cu grupurile SCD, MCI și AD, dar nu a existat nicio diferență statistică între ele. Nivelurile urinare de formaldehidă au fost semnificativ mai mari în AD decât în NC (P < 0,05), dar nu a fost observată nicio diferență statistică între grupurile rămase. Nivelurile urinare de formaldehidă au arătat o tendință similară “sus-jos-up” ca și nivelurile de acid formic urinar, iar nivelul de acid formic urinar a fost mai scăzut în CINM (Figura 1). Deoarece acidul formic este un produs metabolic al formaldehidei, am comparat nivelurile de acid formic plus formaldehidă în diferite etape AD, iar rezultatele au arătat, de asemenea, că nivelurile de acid formic plus formaldehidă au fost semnificativ mai mari în SCD, CINM, MCI și AD comparativ cu NC. Mai mult, am descoperit că nivelurile de acid formic plus formaldehidă au fost semnificativ mai mari în AD decât în CINM și MCI (Figura 1 D).

Figure 1. Urinary formaldehyde and formic acid level are associated with cognitive abilities of Alzheimer’s disease (AD). (A) With the progress of the disease, urinary formic acid showed an overall upward trend but decreased slightly in the mild cognitive impairment (MCI). (B) The level of urinary formaldehyde decreased in cognitive impairment without mild cognitive impairment (CINM) and reached its peak in MCI. (C) The trend of two urinary biomarkers shows a “double turning” points. (D) Normalized sum of formic acid and formaldehyde levels across various AD stages. Normalization formula: zi = [xi – min(x)]/[max(x) – min(x)]. zi, the ith normalized value in the dataset; xi, the ith value in the dataset. min(x), the minimum value in the dataset; max(x), the maximum value in the dataset. *p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001, and ****p < 0.0001.

Am estimat relația dintre acești doi biomarkeri urinari și nivelurile de abilități cognitive. Nivelurile urinare de formaldehidă au fost corelate negativ cu scorurile MMSE (r = −0,091, P < 0,05), scorurile ACE-III (r = −0,099, P < 0,05) și scorurile MoCA-B (r = −0,084, P < 0,05), și au fost corelate pozitiv cu timpul MoCA-B (r = 0,095, P < 0,05). Corelații similare, ușor mai mari, au fost observate între acidul formic urinar și scorurile MMSE (r = −0,114, P < 0,01), scorurile ACE-III (r = −0,101, P < 0,05), scorurile MoCA-B (r = −0,111), P < 0,01) și timpul MoCA (r = 0,105, P < 0,05)

Nivelurile a două tipuri de markeri de urină sunt legate de scorul testului neuropsihologic. (A) Corelația dintre acidul formic și MMSE. (B) Corelația dintre formaldehidă și MMSE. (C) Corelația dintre acidul formic și ACE-III. (D) Corelația dintre formaldehidă și ACE-III. (E) Corelația dintre acidul formic și MoCA-B. (F) Corelația dintre formaldehidă și MoCA-B. (G) Corelația dintre acidul formic și timpul MoCA-B. (H) Corelația dintre formaldehidă și timpul MoCA-B.

Table 2. Correlation of urinary formic acid and urinary formaldehyde for each cognitive domain score in the Chinese version of Addenbrooke’s cognitive examination III (ACE-III).

Efectul acumulării creierului Aβ asupra acidului formic urinar și formaldehidei în diferite grupuri de diagnostic Două sute patruzeci și cinci de participanți au fost supuși imagisticii PET cu 18F-florbetapir pentru a identifica depozitele Aβ. Am analizat în continuare diferența dintre acidul formic urinar și formaldehidă în diferite stări de amiloid. Pe baza prezenței plăcii, am împărțit cele cinci grupuri de diagnostic în subgrupuri Aβ− și Aβ+. Grupul Aβ− a inclus 13 cazuri în grupul NC, 30 cazuri SCD, 33 cazuri CINM, 45 cazuri MCI și 11 cazuri AD. Grupul Aβ+ a avut 12 cazuri NC, 13 cazuri SCD, 24 cazuri CINM, 24 cazuri MCI și 40 cazuri AD. Nivelurile de acid formic urinar nu au fost semnificativ diferite între subgrupurile din grupurile de diagnostic NC, SCD, CINM, MCI și AD (Figura 3 A). Nivelurile urinare de formaldehidă în subgrupul Aβ− au fost mai mari decât cele din subgrupul Aβ+ la pacienții din grupul NC (P = 0,0012), în timp ce nu au existat diferențe semnificative în celelalte grupuri de diagnostic

Boxplot of urinary indicator levels separated by PET status and apolipoprotein E (APOE) ε4 status. (A) Formic acid levers of PET negative and positive across normal cognitive (NC), subjective cognitive decline (SCD), cognitive impairment without mild cognitive impairment (CINM), mild cognitive impairment (MCI), and Alzheimer’s disease (AD) subgroup. (B) Formaldehyde levers of PET negative and positive across NC, SCD, CINM, MCI, and AD subgroup. (C) Formic acid levels of APOE ε4 negative and positive across NC, SCD, CINM, MCI, and AD subgroup. (D) Formaldehyde levels of APOE ε4 negative and positive across NC, SCD, CINM, MCI, and AD subgroup. The P-values were obtained by Mann–Whitney U test.

Efectul genotipului apolipoproteinei E asupra acidului formic urinar și formaldehidei în diferite grupuri de diagnostic Am evaluat relația dintre alelele APOE ε4 privind concentrațiile urinare de acid formic și formaldehidă în fiecare grup de diagnostic. Genotiparea APOE a fost efectuată la toți participanții. În funcție de prezența sau absența alelei APOE ε4, subiecții din fiecare grup de diagnostic au fost împărțiți în APOE ε4+ (ε2/ε4, ε3/ε4, ε4/ε4) și APOE ε4− (ε2/ε2, ε2/ε3, ε3/) grupuri). Afișat pe baza grupului de diagnostic, aceasta a dus la: NC, 52 APOE ε4− și 19 APOE ε4+; CINM, 73 APOE ε4− și 26 APOE ε4+ în CINM; MCI, 115 APOE ε4− și 43 APOE ε4+; și AD, 62 APOE ε4− și 50 APOE ε4+. Nivelurile de acid formic urinar nu au fost semnificativ diferite în NC, SCD, CINM, MCI și AD între subgrupuri (Figura 3C). Nivelurile de formaldehidă urinară au fost mai mari în subgrupul APOE ε4+ decât în subgrupul APOE ε4− în NC (P = 0,027), în timp ce nu au existat diferențe semnificative în celelalte grupuri de diagnostic (Figura 3D). Deoarece acidul formic este un produs metabolic al formaldehidei, am analizat acidul formic plus formaldehida pentru a diferenția genotipurile APOE ε4 și stările plăcii Aβ în diferite stadii AD și nu au fost găsite diferențe semnificative (Figura suplimentară 3).

Analiza corelației biomarkerilor plasmatici ai bolii Alzheimer și a nivelurilor urinare de formaldehidă și acid formic Pentru a investiga asocierea potențială dintre markerii plasmatici și acidul formic urinar și formaldehidă, am analizat corelația acestora la 326 de participanți (Tabelul 3). Formaldehida urinară a fost corelată pozitiv cu T-tau (r = 0,110, P < 0,05) și corelată negativ cu Aβ42 (r = −0,162, P < 0,01), raportul Aβ42/Aβ40 (r = −0,180, P < 0,01) și raportul P-tau181/T-tau (r = −0,128, P < 0,05). Nu a existat nicio corelație între nivelurile de acid formic urinar și acești biomarkeri plasmatici.

Având în vedere perspectiva de aplicare a biomarkerilor de urină ca screening pentru afectarea cognitivă, am folosit curbele ROC pentru a analiza nivelul de discriminare al biomarkerilor plasmatici și al acestor doi biomarkeri de urină în diagnosticarea NC și AD. NfL (ASC = 0,768, P < 0,001, standard >18,506, sensibilitate: 61,9%, specificitate: 86,6%), P-tau181 (ASC = 0,749, P < 0,001, standard ≤3,037, sensibilitate: 92,1%, specificitate: 55,6%) și P-tau181/T-tau (ASC = 0,711, P < 0,001, standard ≤0,6577, sensibilitate: 57,9%, specificitate: 81%) au prezentat cele mai bune efecte diagnostice dintre biomarkerii plasmatici, în timp ce zonele de sub curbele caracteristice de funcționare a receptorului (ASC) de acid formic urinar a fost superior acestor trei. Nivelurile de formaldehidă din urină nu au prezentat o valoare diagnostică bună

Figure 4. Receiver operating characteristic (ROC) curve of two urine biomarkers and plasma biomarkers for diagnosis of normal cognitive (NC) and Alzheimer’s disease (AD). Urinary formic acid: AUC = 0.797, P < 0.001, standard >0.2119, sensitivity: 66.7%, specificity: 78.9%; Urinary formaldehyde: AUC = 0.571, P > 0.05; Plasma neurofilament light chain (NfL): AUC = 0.768, P < 0.001, standard >18.506, sensitivity: 61.9%, specificity: 86.6%; Plasma T-tau: AUC = 0.537, P > 0.05; Plasma P-tau181: AUC = 0.749, P < 0.001, standard ≤3.037, sensitivity: 92.1%, specificity: 55.6%; Plasma P-tau181/T-tau: AUC = 0.711, P < 0.001, standard ≤0.6577, sensitivity: 57.9%, specificity: 81%; Plasma Aβ42: AUC = 0.506, P > 0.05; Plasma Aβ40: AUC = 0.544, P > 0.05; Plasma Aβ42/Aβ40: AUC = 0.575, P > 0.05.

Biomarkerii urinari au îmbunătățit acuratețea predicției biomarkerilor plasmatici pentru stadiul bolii Studiile au arătat că biomarkerii plasmatici pot prezice stadiile bolii, iar integrarea mai multor biomarkeri plasmatici ar putea îmbunătăți acuratețea predicției. Am investigat capacitatea de a prezice stadiile bolii integrând biomarkeri de plasmă și urină față de utilizarea doar a biomarkerilor de plasmă pentru prima dată (Figura 5). ASC a fost de 0,805 (IC 95%: 0,722, 0,888) folosind biomarkeri plasmatici singuri, incluzând Aβ40, Aβ42, T-tau, P-tau181 și NfL, iar ASC a fost de 0,905 (IC 95%: 0,847, 0,963) folosind biomarkeri combinați. ASC a fost de 0,813 (IÎ 95%: 0,733; 0,894) utilizând cei 5 biomarkeri plasmatici şi formaldehida urinară, iar ASC a fost de 0,894 (IÎ 95%: 0,833; 0,956) utilizând cei 5 biomarkeri plasmatici şi acidul formic urinar. Aceste rezultate au sugerat că acidul formic urinar și formaldehida ar putea îmbunătăți acuratețea predicției biomarkerilor plasmatici pentru stadiile bolii AD, iar nivelurile de acid formic urinar au arătat mai multe beneficii decât formaldehida.

Figure 5. Prediction of disease stages by plasma and urine biomarkers alone versus plasma biomarkers only. Receiver operating characteristic (ROC) plots for showing the efficiency of logistic model for distinguishing the Alzheimer’s disease (AD) patients from normal cognitive (NC) patients. (NC: n = 38; AD: n = 63).

Discuție studiu acid formic seric si urinar in prognosticul aparitiei Bolii Alzheimer

Dezvoltarea AD are loc prin procese pe termen lung și este în mare parte ascunsă. Nu este posibilă inversarea leziunilor neuronale și a tulburărilor cognitive chiar dacă factorii patogeni, cum ar fi acumularea plăcii Aβ, sunt eliminați. Prin urmare, diagnosticul precoce în stadiul preclinic este crucial în tratamentul AD. În prezent, cei mai buni biomarkeri utilizați pentru a detecta AD în stadiu incipient sunt biomarkerii patologici Aβ și Tau, detectați folosind scanarea PET-CT sau detectarea LCR (Lista și colab., 2014; Jack și colab, 2018). Cu toate acestea, PET-CT este costisitor, iar examinarea LCR este invazivă. Biomarkerii plasmatici, inclusiv Tau, NfL și Aβ, sunt din ce în ce mai folosiți pentru a diagnostica și a stadializa AD (De Wolf și colab., 2020). În comparație cu LCR invaziv și testele de sânge, testarea urinei este mai potrivită pentru screening-ul pe scară largă (Tong și colab., 2017). În studiul de față, am avut patru constatări principale. În primul rând, nivelurile de acid formic urinar au fost mai mari în grupurile de diagnostic SCD, CINM, MCI și AD decât în grupul NC, iar nivelurile de formaldehidă urinară au fost semnificativ mai mari în AD decât în NC. În al doilea rând, atât nivelurile urinare de acid formic, cât și de formaldehidă au fost corelate negativ semnificativ cu scorurile MMSE, scorurile ACE-III și scorurile MoCA-B și corelate pozitiv cu timpul MoCA-B. În al treilea rând, în grupul de diagnostic NC, nivelurile de formaldehidă urinară au fost mai mari în subgrupul APOE ε4+ decât în subgrupul APOE ε4−, iar nivelurile de formaldehidă urinară au fost mai mari în subgrupul Aβ− decât în subgrupul Aβ+. În al patrulea rând, nivelurile de acid formic urinar și formaldehidă nu numai că ar putea fi utilizate pentru a diferenția între AD și NC, dar ar putea îmbunătăți acuratețea predicției pentru stadiul bolii atunci când sunt combinate cu biomarkeri plasmatici.

Cercetările privind biomarkerii AD urinari au progresat, iar unii biomarkeri urinari pot fi utilizați pentru a diagnostica MCI sau AD. Cu toate acestea, nu există rapoarte privind acidul formic urinar pentru diagnosticul precoce al AD (Praticò și colab., 2002; Youn și colab., 2011; Ma și colab., 2015; García-Blanco și colab., 2018). Studiile au arătat că formaldehida excesivă poate provoca “formaldehidă stress” și poate deteriora neuronii (He et al, 2010; Zhao et al, 2021; Kou et al, 2022). În plus, formaldehida poate iniția, de asemenea, modificări patologice semnificative legate de AD, cum ar fi fosforilarea tau, agregarea tau și depunerea de Aβ. Formaldehida este considerată un “trigger” al AD, ceea ce înseamnă că captarea modificărilor dinamice ale formaldehidei poate ajuta foarte mult la diagnosticarea AD timpurie (Tong și colab., 2017). Studiul nostru anterior a explorat posibilitatea formaldehidei urinare ca biomarker potențial pentru diagnosticul precoce al AD și a obținut unele rezultate pozitive (Wang și colab., 2022). Acidul formic este un produs metabolic al formaldehidei și poate fi excretat sub formă de formiat (Bruckner și colab, 2008; Kageyama și colab, 2008; Burgos-Barragan și colab, 2017; Liu și colab, 2017). Acidul formic urinar poate reflecta mai sensibil modificările metabolice ale formaldehidei și este un biomarker important care a fost neglijat. În acest studiu, am raportat pentru prima dată că nivelurile de acid formic urinar s-au schimbat odată cu deteriorarea funcției cognitive. Acidul formic urinar a arătat o eficacitate unică în diagnosticul AD. În plus, a existat o creștere semnificativă a acidului formic urinar în grupul de diagnostic SCD, ceea ce înseamnă că acidul formic urinar poate fi utilizat pentru diagnosticul precoce al AD. Studiul de față a arătat încă o dată că, odată cu progresia bolii, formaldehida urinară a arătat o tendință “sus-jos-up”; nivelurile urinare de formaldehidă au fost ridicate în SCD, semnificativ mai scăzute în CINM și din nou mai mari în MCI și AD. Nivelurile urinare de acid formic au fost ușor mai scăzute în CINM, dar aceasta a fost totuși semnificativ mai mare decât în NC. Acest lucru sugerează că poate fi o problemă cu sistemele de clearance ale sistemului nervos central în stadiile incipiente ale AD.

Un mecanism esențial al AD este dezechilibrul dintre producția și clearance-ul metaboliților din creier (Querfurth și LaFerla, 2010; Gallina și colab, 2015). Fără un sistem limfatic obișnuit, creierul are în schimb un sistem glimfatic “. Sistemul glimfatic se bazează pe astrocite sănătoase, care excretă deșeuri metabolice din creier, inclusiv Aβ și tau, pentru a asigura stabilitatea mediului, care este crucială pentru sănătatea neuronilor (Guenette, 2003; Reeves et al, 2020). S-a constatat că agregarea Aβ determină depolarizarea acvaporinei-4 (AQP4) pe astrocite. Mai mult, depolarizarea AQP4 face ca astrocitele să-și piardă funcția excretoare, agravând și mai mult agregarea metaboliților precum Aβ (Lan și colab., 2016). Astrocitele joacă un rol esențial în metabolismul formaldehidei. Mai mult, formaldehida poate promova depunerea de Aβ, perturbând astfel funcția astrocitelor (Tulpule și Dringen, 2012). Astrocitele afectate vor afecta grav excreția formaldehidei, ducând la o scădere a formaldehidei urinare. În schimb, acidul formic este mai ușor metabolizat decât formaldehida, astfel încât nivelurile de acid formic urinar pot rămâne ridicate. Niciun studiu nu a raportat efectele sistemului glimfatic asupra nivelurilor de formaldehidă și acid formic, care ar trebui efectuate în viitor.

Prezentul studiu a raportat câteva constatări demne de remarcat. A existat o relație între nivelurile urinare de formaldehidă, depunerea de Aβ și alela APOE ε4. Pe scurt, nivelurile urinare de formaldehidă au fost mai mari în subgrupurile Aβ− și APOE ε4+ din grupul NC. În plus, nivelurile urinare de acid formic și formaldehidă nu au reflectat domeniile cognitive exacte.

Multe studii anterioare au arătat că biomarkerii plasmatici ar putea prezice stadiul bolii și că integrarea biomarkerilor plasmatici multipli ar putea îmbunătăți acuratețea predicției (Palmqvist și colab, 2021; West și colab, 2021; Cheng și colab, 2022). În studiul de față, am investigat capacitatea de predicție pentru stadiile bolii de integrare a biomarkerilor de plasmă și urină în comparație cu utilizarea biomarkerilor de plasmă singuri, dezvăluind că combinarea tuturor biomarkerilor ar putea îmbunătăți acuratețea predicției. Nivelurile urinare de acid formic au arătat o utilitate mai mare decât formaldehida. Prin urmare, studiul nostru a demonstrat că biomarkerii urinari neinvazivi și rentabili au îmbunătățit acuratețea predicției stadiilor bolii de către biomarkerii plasmatici. Având în vedere unele studii anterioare au raportat că expresia crescută a nivelurilor de formaldehidă la șobolanii diabetici, în țesutul canceros, boala Parkinson, bolile de inimă și bolile hepatice cronice (Tong și colab., 2011; Rana și colab., 2021; Zhang și colab, 2021). Studiul de față a arătat, de asemenea, că nivelurile de formaldehidă din urină nu au arătat un efect diagnostic bun. Prin urmare, credem că formaldehida urinară singură nu este un biomarker util pentru diagnosticul AD, dar poate fi folosită ca dovadă a deficitului cognitiv.

Desigur, există unele limitări ale cercetării actuale. Acest studiu transversal nu poate demonstra cauzalitatea, iar concluziile trebuie verificate printr-un studiu de urmărire pe termen lung. Explicațiile bazate pe metabolismul formaldehidei și acidului formic rămân teoretice și sunt necesare experimente corespunzătoare pe animale pentru a confirma acest lucru. Dimensiunea eșantionului pentru datele PET-CT nu a fost suficientă pentru a analiza și a trage concluzii fiabile, în special în grupul de diagnostic NC. Deoarece PET-CT expune pacienții la radiații și trebuie utilizat mediu de contrast, prin urmare, majoritatea pacienților cu NC nu pot accepta utilizarea PET-CT. Vom crește dimensiunea eșantionului pentru a demonstra în continuare concluziile aferente în viitor.

Este posibil ca acidul formic urinar și formaldehida să fie noi biomarkeri, independent de criteriile de diagnostic AD existente. Credem că cercetările ulterioare pot determina cele mai bune modele de diagnostic folosind nivelurile de acid formic urinar și formaldehidă pentru a îmbunătăți semnificativ eficiența diagnostică a biomarkerilor de urină în AD. Testarea urinei are avantaje unice în screening-ul timpuriu în comunitate. Utilizarea acestor biomarkeri de urină poate promova în mod semnificativ popularitatea screening-ului precoce pentru AD, ceea ce poate îmbunătăți sfaturile privind diagnosticul, tratamentul și stilul de viață pentru persoanele cu risc de AD. Cercetările aprofundate asupra acestor biomarkeri vor ajuta, de asemenea, la explorarea mecanismelor și tratamentelor potențiale ale AD. Modificările dinamice ale formaldehidei urinare și ale acidului formic urinar sugerează o altă tulburare metabolică nouă în patogeneza AD.

În concluzie, nivelurile de acid formic urinar s-au modificat dinamic în legătură cu deteriorarea funcției cognitive. Nivelurile urinare de formaldehidă au fost legate de genotipul APOE ε4 și de prezența depunerilor de Aβ în creier. Nivelurile urinare de acid formic și formaldehidă ar putea fi utilizate nu numai pentru diferențierea dintre AD și NC, dar ar putea îmbunătăți și acuratețea predicției biomarkerilor plasmatici pentru stadiile bolii AD. Evaluarea noastră sistematică a relevat noua posibilitate a acidului formic urinar ca potențial biomarker pentru diagnosticul precoce al AD.

Declarație de disponibilitate a datelor Datele brute care susțin concluziile acestui articol vor fi puse la dispoziție de către autori, fără rezerve nejustificate.

Declarație etică Studiile care au implicat participanți umani au fost revizuite și aprobate de Comitetul de etică al Spitalului al șaselea popular afiliat Universității Jiao Tong din Shanghai. Pacienții/participanții și-au oferit consimțământul informat scris pentru a participa la acest studiu. Consimțământul informat scris a fost obținut de la persoana (persoanele) pentru publicarea oricăror imagini sau date potențial identificabile incluse în acest articol.

Contribuții ale autorului ZF și QG: conceptualizare. YG, FX, RH, XC și JD: analiză formală și vizualizare. YfW, YiW, JZ, ZF, YaW și QG: administrarea proiectului. YfW, YiW și JZ: scris. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Finanțare Această lucrare a fost susținută de Fundația Națională pentru Științe Naturale din China (nr. 82171198), Proiect major de știință și tehnologie municipală din Shanghai (nr. 2018SHZDZX01), ZJLab Programul de S&T cheie provincială Guangdong (nr. 2018B030336001) și Programul Shanghai Pujiang (nr. 21PJ1423100). Această cercetare nu a primit finanțare externă.

Conflict de interese Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Nota editorului Toate afirmațiile exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau aprobat de editor.

Material suplimentar Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2022.1046066/full#supplementary-material

Referințe Asociația Alzheimer (2016). 2016 Boala Alzheimer fapte și cifre. Dementul Alzheimer. 12, 459–509. doi: 10.1016/j.jalz.2016.03.001

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Bondi, M. W., Edmonds, E. C., Jak, A. J., Clark, L. R., Delano-Wood, L., Mcdonald, C. R., şi colab. (2014). Criteriile neuropsihologice pentru afectarea cognitivă ușoară îmbunătățesc precizia diagnosticului, asocierile biomarkerilor și ratele de progresie. J. Alzheimers Dis. 42, 275–289. doi: 10.3233/JAD-140276

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Bruckner, J. V., Anand, S. S., și Warren, D. A. (2008). Efectele toxice ale solvenților și vaporilor. New York, NY: McGraw Hill.

Google Scholar

Burgos-Barragan, G., Wit, N., Meiser, J., Dingler, FA, Pietzke, M., Mulderrig, L., et al. (2017). Mamiferele deturnează formaldehida genotoxică endogenă în metabolismul cu un singur carbon. Nature 548, 549–554. doi: 10.1038/nature23481

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Cheng, L., Li, W., Chen, Y., Lin, Y., Wang, B., Guo, Q., şi colab. (2022). Abeta plasmatică ca biomarker pentru prezicerea stării Abeta-Pet în boala Alzheimer, o revizuire sistematică cu meta-analiză. J. Neurol. Neurosurger. Psihiatrie 93, 513–520. doi: 10.1136/jnnp-2021-327864

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Considine, C. M., Keatley, E. și Abeare, C. A. (2017). Test de învățare verbală cognitiv-afectivă: o măsură integrată a cuvintelor afective și neutre. Psihol. Evalua. 29, 282–292. doi: 10.1037/pas0000339

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Chong, J. R., Ashton, N. J., Karikari, TK, Tanaka, T., Saridin, FN, Reilhac, A., şi colab. (2021). Raportul plasmatic P-tau181 la Aβ42 este asociat cu sarcina amiloidului cerebral și atrofia hipocampului într-o cohortă asiatică de pacienți cu boala Alzheimer cu boală cerebrovasculară concomitentă. Alzheimers Dement 17, 1649–1662. doi: 10.1002/alz.12332

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

De Wolf, F., Ghanbari, M., Licher, S., Mcrae-Mckee, K., Gras, L., Weverling, GJ, et al. (2020). Tau plasmatic, lanțul ușor al neurofilamentului și nivelurile de amiloid-p și riscul de demență; un studiu de cohortă bazat pe populație. Brain 143, 1220–1232. doi: 10.1093/brain/awaa054

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Dubois, B., Hampel, H., Feldman, H. H., Scheltens, P., Aisen, P., Andrieu, S., et al. (2016). Boala Alzheimer preclinică: definiție, istorie naturală și criterii de diagnostic. Dementul Alzheimer. 12, 292–323. doi: 10.1016/j.jalz.2016.02.002

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Fei, X., Zhang, Y., Mei, Y., Yue, X., Jiang, W., Ai, L., şi colab. (2021). Degradarea Fa reduce neurotoxicitatea Abeta și fenotipurile legate de Alzheimer. Mol. Psihiatrie 26, 5578–5591. doi: 10.1038/s41380-020-00929-7

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Gallina, P., Scollato, A., Conti, R., Di Lorenzo, N. și Porfirio, B. (2015). Clearance-ul Abeta, “hub” de deficiențe multiple care duc la boala Alzheimer. Faţă. Îmbătrânirea Neurosci. 7:200. doi: 10.3389/fnagi.2015.00200

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

García-Blanco, A., PeñA-Bautista, C., Oger, C., Vigor, C., Galano, JM, Durand, T., et al. (2018). Determinarea fiabilă a noilor compuși de peroxidare a lipidelor ca potențiali biomarkeri timpurii ai bolii Alzheimer. Talanta 184, 193–201. doi: 10.1016/j.talanta.2018.03.002

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Graff-Radford, J., Yong, K. X. X., Apostolova, L. G., Bouwman, F. H., Carrillo, M., Dickerson, B. C., şi colab. (2021). Noi perspective asupra bolii Alzheimer atipice în era biomarkerilor. Lancet Neurol. 20, 222–234.

Google Scholar

Guenette, S. Y. (2003). Astrocite: un jucător celular în eliminarea și degradarea Abeta. Tendințe Mol. Med. 9, 279–280. doi: 10.1016/S1471-4914(03)00112-6

CrossRef Full Text | Google Scholar

El, R. (2017). “Abilitatea cognitivă și afectarea legată de formaldehidă,” în Formaldehidă și Cogniție, ed. R. El (Cham: Springer).

Google Scholar

El, R., Lu, J. și Miao, J. (2010). Stresul formaldehidic. Sci. China Life Sci. 53, 1399–1404. doi: 10.1007/s11427-010-4112-3

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Huang, L., Chen, KL., Lin, BY., Tang, L., Zhao, QH, Lv, YR, et al. (2018). Versiunea chineză a evaluării cognitive montreal de bază pentru discriminarea între diferite severități ale bolii Alzheimer. Neuropsihiatru. Dis. Tratează. 14, 2133–2140. doi: 10.2147/NDT.S174293

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Huang, Y., Happonen, K. E., Burrola, P. G., O’connor, C., Hah, N., Huang, L., şi colab. (2021). Microglia folosește receptorii Tam pentru a detecta și înghiți plăcile beta amiloid. Nat. Imunol. 22, 586–594. doi: 10.1038/s41590-021-00913-5

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Jack, C. R., Bennett, D. A., Blennow, K., Carrillo, M. C., Dunn, B., Haeberlein, S. B., și colab. (2018). Cadrul de cercetare Nia-Aa: către o definiție biologică a bolii Alzheimer. Dementul Alzheimer. 14, 535–562. doi: 10.1016/j.jalz.2018.02.018

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Jessen, F., Amariglio, R. E., Buckley, R. F., Van Der Flier, W. M., Han, Y., Molinuevo, J. L., şi colab. (2020). Caracterizarea declinului cognitiv subiectiv. Lancet Neurol. 19, 271–278.

Google Scholar

Jessen, F., Amariglio, R. E., Van Boxtel, M., Breteler, M., Ceccaldi, M., Chetelat, G., et al. (2014). Un cadru conceptual pentru cercetarea declinului cognitiv subiectiv în boala Alzheimer preclinică. Dementul Alzheimer. 10, 844–852.

Google Scholar

Kageyama, M., Hiraoka, M. și Kagawa, Y. (2008). Relația dintre polimorfismul genetic, folatul seric și homocisteina în boala Alzheimer. Asia Pac. J. Sănătate Publică 20, 111–117. doi: 10.1177/1010539507311328

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Katzman, R., Zhang, M. Y., Ouang Ya, Q., Wang, Z. Y., Liu, W. T., Yu, E., et al. (1988). O versiune chineză a examenului de stat mini-mental; impactul analfabetismului într-un sondaj de demență din Shanghai. J. Clin. Epidemiol. 41, 971–978. doi: 10.1016/0895-4356(88)90034-0

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Khan, S., Barve, K. H., și Kumar, M. S. (2020). Progrese recente în patogeneza, diagnosticarea și tratamentul bolii Alzheimer. Curr. Neurofarmacol. 18, 1106–1125. doi: 10.2174/1570159X18666200528142429

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Kou, Y., Zhao, H., Cui, D., Han, H. și Tong, Z. (2022). Toxicitatea formaldehidei în demența neurologică legată de vârstă. Îmbătrânirea Res. Rev. 73:101512. doi: 10.1016/j.arr.2021.101512

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Lan, Y. L., Zhao, J., Ma, T. și Li, S. (2016). Rolurile potențiale ale acvaporinei 4 în boala Alzheimer. Mol. Neurobiol. 53, 5300–5309. doi: 10.1007/s12035-015-9446-1

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Li, T., Wei, Y., Qu, M., Mou, L., Miao, J., Xi, M., et al. (2021). Formaldehida și de/metilarea în tulburările cognitive legate de vârstă. Gene 12:913. doi: 10.3390/genes12060913

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Lista, S., Garaci, F. G., Ewers, M., Teipel, S., Zetterberg, H., Blennow, K., şi colab. (2014). LCR Aβ1-42 combinat cu biomarkeri neuroimagistici în detectarea precoce, diagnosticarea și predicția bolii Alzheimer. Dementul Alzheimer. 10, 381–392. doi: 10.1016/j.jalz.2013.04.506

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Liu, S., Wu, Y., Liu, X., Zhou, J., Wang, Z., He, Z., et al. (2017). Lipsa asocierii dintre varianta MTHFR A1298C și boala Alzheimer: dovezi dintr-o revizuire sistematică și meta-analiză cumulativă. Neurol. Res. 39, 426–434. doi: 10.1080/01616412.2017.1297340

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Ma, L., Chen, J., Wang, R., Han, Y., Zhang, J., Dong, W., şi colab. (2015). Nivelul proteinei firului neuronal asociat cu Alzheimer în urină poate fi un biomarker important al tulburărilor cognitive ușoare. J. Clin. Neurosci. 22, 649–652. doi: 10.1016/j.jocn.2014.10.011

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

McKhann, GM, Knopman, D. S., Chertkow, H., Hyman, B. T., Jack, C. R. Jr., Kawas, C. H., şi colab. (2011). Diagnosticul demenței cauzate de boala Alzheimer: recomandări din partea grupurilor de lucru ale Institutului Național pentru Îmbătrânire-Asociația Alzheimer privind ghidurile de diagnostic pentru boala Alzheimer. Dementul Alzheimer. 7, 263–269. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.005

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Miebach, L., Wolfsgruber, S., Polcher, A., Peters, O., Menne, F., Luther, K., et al. (2019). Ce caracteristici ale declinului cognitiv subiectiv sunt legate de patologia amiloidă? Constatări din studiul DELCODE. Alzheimers Res. Ther. 11:66. doi: 10.1186/s13195-019-0515-y

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Morellato, A. E., Umansky, C. și Pontel, L. B. (2021). Partea toxică a metabolismului și epigeneticii cu un singur carbon. Redox Biol. 40:101850. doi: 10.1016/j.redox.2020.101850

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Morrow, GP, Macmillan, L., Lamarre, S. G., Young, S. K., Macfarlane, A. J., Brosnan, M. E., şi colab. (2015). Cinetica in vivo a metabolismului formiatului la șobolani cu deficit de folat și folat-replet. J. Biol. Chim. 290, 2244–2250. doi: 10.1074/jbc.M114.600718

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Palmqvist, S., Tideman, P., Cullen, N., Zetterberg, H. și Blennow, K., Alzheimer’S Disease Neuroimaging Initiative, și colab. (2021). Predicția viitoarei demențe a bolii Alzheimer folosind fosfo-tau plasmatic combinat cu alte măsuri accesibile. Nat. Med. 27, 1034–1042. doi: 10.1038/s41591-021-01348-z

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Pan, FF., Wang, Y., Huang, L., Huang, Y. și Guo, QH. (2022). Validarea versiunii chineze a examenului cognitiv Iii al lui Addenbrooke pentru detectarea tulburărilor cognitive ușoare. Îmbătrânire Ment. Sănătate 26, 384–391. doi: 10.1080/13607863.2021.1881757

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Praticò, D., Clark, C. M., Liun, F., Rokach, J., Lee, V. Y. M., și Trojanowski, J. Î. (2002). Creșterea stresului oxidativ cerebral în afectarea cognitivă ușoară: un posibil predictor al bolii Alzheimer. Arc. Neurol. 59, 972–976. doi: 10.1001/archneur.59.6.972

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Querfurth, H. W., și LaFerla, FM (2010). Boala Alzheimer. N. Engl. J. Med. 362, 329–344.

Google Scholar

Rana, I., Rieswijk, L., Steinmaus, C. și Zhang, L. (2021). Formaldehida și tulburările cerebrale: o abordare meta-analiză și bioinformatică. Neurotox Res. 39, 924–948. doi: 10.1007/s12640-020-00320-y

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Reeves, B. C., Karimy, J. K., Kundishora, A. J., Mestre, H., Cerci, H. M., Matouk, C., et al. (2020). Deteriorarea sistemului limfatic în boala Alzheimer și hidrocefalia idiopatică la presiune normală. Tendințe Mol. Med. 26, 285–295.

Google Scholar

Serrano-Pozo, A., Das, S. și Hyman, B. T. (2021). Apoe și boala Alzheimer: progrese în genetică, fiziopatologie și abordări terapeutice. Lancet Neurol. 20, 68–80. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30412-9

CrossRef Full Text | Google Scholar

Thomas, K. R., Edmonds, E. C., Eppig, J., Somon, D. P., și Bondi, M. W. și Inițiativa de neuroimagistică a bolii Alzheimer (2018). Utilizarea scorurilor proceselor neuropsihologice pentru a identifica declinul cognitiv subtil și pentru a prezice progresia către tulburări cognitive ușoare. J. Alzheimers Dis. 64, 195–204. doi: 10.3233/JAD-180229

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Tong, Z., Wang, W., Luo, W., Lv, J., Li, H., Luo, H., şi colab. (2017). Formaldehida din urină prezice afectarea cognitivă în demența post-accident vascular cerebral și boala Alzheimer. J. Alzheimers Dis. 55, 1031–1038. doi: 10.3233/JAD-160357

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Tong, Z., Zhang, J., Luo, W., Wang, W., Li, F., Li, H., şi colab. (2011). Nivelul de formaldehidă din urină este invers corelat cu scorurile de examinare a stării mentale mini în demența senilă. Neurobiol. Îmbătrânire 32, 31–41. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2009.07.013

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Tulpule, K. și Dringen, R. (2012). Formiatul generat prin oxidarea celulară a formaldehidei accelerează fluxul glicolitic în astrocitele cultivate. Glia 60, 582–593. doi: 10.1002/glia.22292

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Tulpule, K. și Dringen, R. (2013). Formaldehida în creier: un jucător trecut cu vederea în neurodegenerare? J. Neurochem. 127, 7–21. doi: 10.1111/jnc.12356

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Wang, Y., Pan, F., Xie, F., He, R. și Guo, Q. (2022). Corelația dintre formaldehida urinară și abilitățile cognitive în spectrul clinic al bolii Alzheimer. Faţă. Îmbătrânirea Neurosci. 14:820385. doi: 10.3389/fnagi.2022.820385

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

West, T., Kirmess, K. M., Meyer, M. R., Holubasch, M. S., Knapik, S. S., Hu, Y., şi colab. (2021). Un test de diagnostic pe bază de sânge care încorporează raportul Abeta42/40 plasmatic, proteotipul ApoE și vârsta identifică cu exactitate starea amiloidului cerebral: constatări dintr-o analiză de validitate pe mai multe cohorte. Mol. Neurodegener. 16:30. doi: 10.1186/s13024-021-00451-6

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Wu, B., Wei, Y., Wang, Y., Su, T., Zhou, L., Liu, Y., et al. (2015). Gavajul D-Ribozei induce depozite asemănătoare Aβ, hiperfosforilarea Tau, precum și pierderea memoriei și comportamentul asemănător anxietății la șoareci. Oncotarget 6, 34128–34142. doi: 10.18632/oncotarget.6021

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Youn, Y. C., Park, KW, Han, SH și Kim, S. (2011). Măsurătorile proteinelor firului neural de urină în boala Alzheimer. J. Am. Med. Direct. Conf. 12, 372–376. doi: 10.1016/j.jamda.2010.03.004

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Yu, J., Su, T., Zhou, T., He, Y., Lu, J., Li, J., et al. (2014). Nivelurile de formaldehidă urică sunt corelate negativ cu abilitățile cognitive la adulții în vârstă sănătoși. Neurosci. Taur. 30, 172–184. doi: 10.1007/s12264-013-1416-x

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Zhang, Y., Yang, Y., He, X., Yang, P., Zong, T., Sun, P., et al. (2021). Funcția celulară și mecanismul molecular al formaldehidei în bolile cardiovasculare și dezvoltarea inimii. J. Celulă. Mol. Med. 25, 5358–5371. doi: 10.1111/jcmm.16602

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Zhao, H., Huang, X. și Tong, Z. (2021). Monomeri abeta netoxici reticulați cu formaldehidă pentru a forma dimeri și agregate abeta toxice: patogenitate și perspective terapeutice. Chim. Med. Chim. 16, 3376–3390. doi: 10.1002/cmdc.202100428

PubMed Abstract | CrossRef Text complet | Google Scholar

Cuvinte cheie: boala Alzheimer, acid formic urinar, formaldehidă, biomarker, p-amiloid

Citare: Wang Y, Wang Y, Zhu J, Guan Y, Xie F, Cai X, Deng J, Wei Y, He R, Fang Z și Guo Q (2022) Evaluarea sistematică a acidului formic urinar ca un nou potențial biomarker pentru boala Alzheimer. Faţă. Îmbătrânirea Neurosci. 14:1046066. doi: 10.3389/fnagi.2022.1046066

Primit: 16 septembrie 2022; Acceptat: 02 noiembrie 2022; Publicat: 30 noiembrie 2022.

Editat de:

Jia-Da Li, Universitatea Central South, China Revizuit de:

Fang Cai, Universitatea din Columbia Britanică, Canada Jifeng Guo, Departamentul de Neurologie, Spitalul Xiangya, Universitatea Central South, China Copyright © 2022 Wang, Wang, Zhu, Guan, Xie, Cai, Deng, Wei, He, Fang și Guo. Acesta este un articol cu acces deschis distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons (CC BY).

0 notes